Le premier nom mentionné de Cléré-sur-Layon est Clereia en 1096. 
En 1782, le village reçoit le nom de Cleire qui devient Cléré-sur-Layon en 1928.

Cléré-sur-Layon est renommée pour son pèlerinage consacré à Saint Francaire, noble gallo-romain qui s’est converti au christianisme au IVème siècle.
Une chapelle a été construite en 1900 au lieu-dit "Le Mureau", où vécut Saint Francaire. 

En contrebas de cette chapelle se trouve une fontaine dont la source serait intarissable et dont l’eau aurait des vertus bénéfiques pour les personnes fiévreuses. 
Selon la légende, c’est à cette fontaine que Saint Francaire aimait venir prier quotidiennement.

L’église de Cléré-sur-Layon date du XIIème siècle. 
Cependant, le clocher a été reconstruit en 1825 et la nef en 1897.

Les reliques de Saint Francaire, trouvées aux XVème et XVIème siècles, se trouvent dans un reliquaire à l'intérieur de l'église.

Cléré-sur-Layon est également connu pour sa carrière de pierre ouverte en 1919 par la société des carrières de Cléré, un an après sa découverte. 
En 1926, on estimait que 500 ans seraient nécessaires pour épuiser cette réserve de rocher de 20 millions de mètres cubes. 
Aujourd’hui, la carrière peut produire 600 000 tonnes de matériaux par an et expédie sa production dans un rayon de 80 kilomètres, plus spécialement dans le Saumurois et dans l’Indre-et-Loire.

Perrine Potier, native de Cléré-sur-Layon, fut fusillée le 16 avril 1794 sur le Champ des Martyrs à Avrillé à cause de son attachement profond à la monarchie. Elle fut béatifiée le 19 février 1984.